Tło

Stres oksydacyjny bierze udział w progresji choroby Parkinsona (PD). Ostatnie badania potwierdziły, że wodór cząsteczkowy (H 2 ) działa jako wysoce skuteczny przeciwutleniacz w zwierzęcych modelach PD. W celu oceny skuteczności inhalacji gazowego wodoru u japońskich pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą przeprowadzono pilotażowe badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo, metodą podwójnie ślepej próby, prowadzone w grupach równoległych.

Metody

Do badania włączono dwudziestu uczestników spełniających kryteria Stowarzyszenia Zaburzeń Ruchu. Uczestnicy wdychali 6,5 (0,1) obj. gazowego wodoru w 2 l/min powietrza mieszanego lub powietrza placebo przez 16 tygodni, dwa razy dziennie przez 1 godzinę.

Wyniki

Pięciu uczestników zostało wykluczonych ze względu na odstępstwo od protokołu całkowitego czasu trwania inhalacji < 112 godzin. Nie zaobserwowano istotnych różnic w zmianie całkowitego wyniku w skali Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale od wartości początkowej do 16. tygodnia między grupą, która wdychała gazowy wodór a grupą, która wdychała powietrze placebo ( test U Manna-Whitneya, p  > 0,05). Nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych. Zgodność z protokołem czasu trwania inhalacji u wszystkich uczestników zmniejszyła się wraz z osobami starszymi, wyższą dzienną dawką lewodopy i wyższymi pozycjami PDQ-39 dotyczącymi emocji ( n  = 20, p  < 0,05).

Wniosek

To pilotażowe badanie wykazało, że inhalacja gazowego wodoru molekularnego była bezpieczna, ale nie wykazała żadnych korzystnych skutków u pacjentów z PD.

Rejestracja próbna: UMIN ID: 000 039 217 (06.10.2018)

Wzrost peroksydacji żelaza i lipidów oraz spadek poziomu glutationu w postaci zredukowanej obserwowany w istocie czarnej pacjentów z chorobą Parkinsona (ChP) [ 1 ] sugeruje, że stres oksydacyjny może odgrywać rolę w patogenezie ChP. Wykazano, że wodór cząsteczkowy (H 2 ) zmniejsza stres oksydacyjny i utratę dopaminergicznych komórek neuronalnych w modelu PD [ 2 ]. Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe badanie z piciem wody H2 przez 72 tygodnie nie wykazało wpływu na wyniki w Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) pacjentów z PD leczonych lewodopą [ 3 ]. W ostatnim czasie inhalacja H 2Wykazano, że gaz poprawia funkcje płuc po oddaniu płuc po śmierci sercowej [ 4 , 5 ]. Przeprowadziliśmy pilotażowe badanie inhalacji gazu H2 wśród pacjentów z PD leczonych lewodopą.

W naszym szpitalu przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane, podwójnie zaślepione i równoległe badanie kliniczne (1:1) (rejestracja badania, UMIN ID: 000 039 217) zgodnie z wytycznymi Consolidated Standards of Reporting Trials. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyki naszej instytucji (Koshigaya 30–5). Od wszystkich uczestników uzyskano pisemną świadomą zgodę. Kryteriami włączenia byli pacjenci leczeni lewodopą, którzy spełniali kryteria PD według Towarzystwa Zaburzeń Ruchu (MDS) [ 6], byli między 1 a 3 zmodyfikowanym stadium Hoehna i Yahra (H–Y) oraz między 40 a 80 rokiem życia. Kryteria wykluczenia obejmowały pogorszenie funkcji poznawczych (wynik < 25 w mini-badaniu stanu psychicznego), obecność choroby płuc, inne poważne choroby i nowotwory złośliwe. Leki przeciw parkinsonizmowi nie były zmieniane podczas badania, w tym w ciągu 8 tygodni przed oceną wyjściową. Przydział dokonywany był sekwencyjnie na podstawie wieku i stopnia zaawansowania H–Y przez jednego autora (YK), który realizował terapię.

Maszyna wytwarzająca H2 (MHG- 2000α ) wytwarzała 6,5 ​​(0,1) % obj. gazu H2 w 2 l/min mieszanego powietrza za pomocą elektrolizy. Zakładając, że uczestnicy wdychali 5 l/min powietrza, 3,0–3,5% wodoru w 2 l/min powietrza byłoby równe 1,2–1,4% mieszaninie H 2 z powietrzem. Powietrzna maszyna placebo została stworzona przez odłączenie elektrody do elektrolizy, ale nadal wytwarzała 2 l/min powietrza za pomocą pompy powietrza. Maszyny z gazem H2 i placebo były nie do odróżnienia . Wszyscy uczestnicy musieli wdychać gaz dwa razy dziennie przez 1 godzinę przez 16 tygodni i notować godziny inhalacji w dzienniku. Czas trwania inhalacji przy użyciu urządzenia sprawdzono po powrocie uczestników po 16 tygodniach.

Oceniono zmiany w całkowitych wynikach MDS - UPDRS od wartości wyjściowych do 8. i 16. tygodnia i 24. tygodnia po okresie inhalacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności tego leczenia w PD była zmiana całkowitego wyniku UPDRS od wartości wyjściowej do 16. tygodnia. W tych samych punktach czasowych odnotowano zmiany w UPDRS część II, UPDRS część III, każdy wynik UPDRS, kwestionariusz choroby Parkinsona-39 (PDQ-39) oraz stadium H–Y. Na początku i w 16. tygodniu wydalano z moczem 8-hydroksy-2-deoksyguanozynę (8-OHdG), która służy jako marker stresu oksydacyjnego [ 7 ], oraz N1, N8-diacetylospermidynę (DiAcSpd), która może być biomarker diagnostyczny i zastępczy dla PD [ 8], zostały również odnotowane.

Dwudziestu uczestników zostało włączonych do badania od lutego do października 2019 r. i podczas badania nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych. Oszacowany przez siebie średni czas inhalacji podany w dziennikach pacjentów wynosił 182,8 ± 48,8 godz. (odchylenie standardowe), a średni rzeczywisty czas inhalacji obserwowany na urządzeniu wynosił 162,5 ± 63,4 godz. (odchylenie standardowe). Pięciu uczestników ( 2 w grupie placebo, 3 w grupie z gazem H2) zostało wykluczonych z powodu odstępstwa od protokołu z całkowitym czasem inhalacji < 112 godzin. Charakterystykę 15 uczestników z PD (5 kobiet i 10 mężczyzn) przedstawiono w Tabeli 1 ; podczas wizyty początkowej grupy były dobrze dopasowane, z wyjątkiem płci i średniego wyniku PDQ-39.

Nie zaobserwowano istotnych różnic w zmianie całkowitego wyniku UPDRS od wartości wyjściowej do 16. tygodnia między grupami gazu H2 i placebo powietrzem ( test U Manna – Whitneya , p  > 0,05; Tabela 1 ). Nie zaobserwowano istotnych różnic w zmianach punktacji w częściach II i III ani w poszczególnych częściach punktacji MDS-UPDRS, punktacji PDQ-39, DiAcSpd lub 8-OHdG w moczu między tymi dwiema grupami.

To badanie pilotażowe wykazało, że inhalacja gazowego H2 była bezpieczna, ale nie miała korzystnych skutków u pacjentów z PD. W naszym poprzednim badaniu inhalacja gazowego H 2 dwa razy dziennie przez 10 minut przez 4 tygodnie znacząco zwiększyła wydalanie z moczem 8-OHdG, markera stresu oksydacyjnego, o 16% [ 9 ]. Jednak w tym badaniu, pomimo wydłużenia czasu trwania inhalacji, nie zaobserwowano istotnego wzrostu 8-OHdG w porównaniu z poprzednim badaniem.

Wskaźnik przestrzegania przez lekarzy protokołu badania w ChP zależał od częstości dawkowania [ 10 ]. Zgodność protokołu oceniana na podstawie czasu inhalacji wymienionego w dziennikach uczestników, a rzeczywisty czas inhalacji zanotowany z inhalatora zmniejszył się w przypadku starszych uczestników, wyższej dziennej dawki lewodopy i wyższych pozycji PDQ-39 dotyczących emocji ( n  = 20, p  < 0,05).

To badanie ma pewne ograniczenia. Pierwszym z nich jest niewielka liczba pacjentów. Co więcej, ponieważ pięciu uczestników zostało wykluczonych, ostateczna wielkość próby zmniejszyła się jeszcze bardziej, a badanie było zbyt słabe, aby stwierdzić istotność ( błąd β ) wyników. Większe badania mogą prawdopodobnie prowadzić do różnych wyników. Po drugie, nie uwzględniono progresywnych stadiów PD, a wyniki UPDRS w fazie „off” nie były oceniane. Po trzecie, zgodność z protokołem była niska; jednak wpływ tego czynnika na analizę został wyeliminowany za pomocą liczenia czasu inhalacji.

Podsumowując, inhalacja H 2 jest bezpieczna, ale nie wykazała korzystnych efektów u pacjentów z PD. Niezbędne są dalsze metody opracowywania i stosowania, aby przyspieszyć skuteczne leczenie PD.