Zastosowanie terapii wodorem w leczeniu chorób płuc.
W ramach pracy dyplomowej lekarz, specjalista chorób płuc Sylwia Wolniewicz
Wodór cząsteczkowy (H2) jest najobficiej występującym pierwiastkiem chemicznym we wszechświecie i do niedawna był uważany jako gaz obojętny i niefunkcjonalny w komórkach ssaków.
Od czasu publikacji pierwszego artykułu na temat wodoru- Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radials w Nature Medicine w 2007 roku, biologiczne skutki H2 zostały potwierdzone w ponad 38 stanach chorobowych, stanach fizjologicznych i testach klinicznych w wiodących czasopismach biologicznych/ medycznych, a wiele grup prowadzi badania kliniczne.
Liczne publikacje na temat jego biologicznych i medycznych skutków wykazały, że H2 zmniejsza stres oksydacyjny nie tylko poprzez bezpośrednie reakcje z silnymi utleniaczami, ale także pośrednio poprzez regulację ekspresji genów.
Stres oksydacyjny jako zaburzenie równowagi pomiędzy wytwarzaniem reaktywnych form tlenu (ROS), a zdolnościami antyoksydacyjnymi organizmu do ich usuwania przyczynia się do patogenezy i/lub rozwoju wielu chorób, w tym stanów zapalnych, infekcji, astmy, POChP, nadciśnienia płucnego, cukrzycy, jaskry, nowotworów, niedokrwienia i chorób neurodegeneracyjnych.
ROS mogą bezpośrednio uszkadzać białka, lipidy i kwasy nukleinowe, a także wywierać szkodliwy wpływ na komórkowe szlaki sygnałowe. Szkodliwy wpływ nadmiaru ROS może być hipotetycznie złagodzony przez egzogenne przeciwutleniacze, ale klinicznie ta interwencja często nie jest korzystna. Natomiast wodór cząsteczkowy zapewnia szereg korzyści w łagodzeniu stresu oksydacyjnego ze względu na swoje unikalne właściwości fizyczne i chemiczne. H2 może być lepszy od konwencjonalnych przeciwutleniaczy, ponieważ może selektywnie redukować wolne rodniki, takie jak rodnik hydroksylowy ●OH i nadtlenoazotyn (ONOO–). Ponadto H2 jest wystarczająco łagodny, aby nie zakłócać metabolicznych reakcji redoks ani nie wpływać na sygnalizację przez reaktywne formy tlenu. W związku z tym nie powinien mieć żadnych lub mieć niewielkie skutki uboczne.
Dodatkowo H2 wywiera wiele efektów biologicznych poza przeciwutleniającymi-przeciwzapalne, przeciwapoptozowe i przeciwwstrząsowe. H2 osiąga te efekty poprzez pośrednią regulację transdukcji sygnału i ekspresji genów, z których każdy obejmuje wiele szlaków sygnałowych. Szlak sygnałowy Keap1-Nrf2-ARE, który może być aktywowany przez H2, odgrywa kluczową rolę w regulacji komórkowej równowagi redoks, metabolizmie i indukowaniu reakcji adaptacyjnych przeciwko stresowi komórkowemu. H2 wpływa również na wzajemne oddziaływanie między mechanizmami regulacyjnymi autofagii i apoptozy, które obejmują MAPK, p53, Nrf2, NF-κB, p38 MAPK, mTOR itp. Plejotropowy wpływ wodoru cząsteczkowego na różne białka, cząsteczki i szlaki sygnałowe może przynajmniej częściowo wyjaśnić jego niemal uniwersalny pluripotencjalny potencjał terapeutyczny.
H2 można monitorować w organizmie za pomocą elektrody specyficznej dla H2 lub za pomocą chromatografii gazowej. Wodór szybko dyfunduje do tkanek i komórek, wykazując skuteczne działanie. W związku z tym wykorzystano potencjał H2 w profilaktyce i terapii.
Istnieje kilka metod zastosowania H2: inhalacje wodoru gazowego, picie wody z rozpuszczonym H2 (H2-woda), wstrzykiwanie rozpuszczonego H2 w soli fizjologicznej (H2-sól fizjologiczna), kąpiel wodorowa, kroplenie H2-soli fizjologicznej do oczu i zwiększanie produkcji wodoru przez bakterie. Oprócz uzyskania coraz większej ilości dowodów uzyskanych w eksperymentach na modelowych zwierzętach, przeprowadzono i nadal prowadzone są szeroko zakrojone badania kliniczne. Ponieważ większość leków działa specyficznie na swoje określone cele, H2 wydaje się różnić od konwencjonalnych leków farmaceutycznych.
Opublikowana literatura naukowa związana z terapią wodorem jest dostępna w bazie PubMed oraz na stronach internetowych- www.clinicaltrils.gov, a także www.umin.ac.jp/ctr/, w międzynarodowym rejestrze badań klinicznych prowadzonym przez U.S. Department of Health and Human Services (National Institutes of Health, National Library of Medicine).
Chciałabym przytoczyć kilka badań, związanych z chorobami układu oddechowego.
1. Profilaktyka choroby dekompresyjnej
Bezpieczeństwo inhalacji H2 u ludzi zostało dobrze udokumentowane w mieszaninach gazów. Przykładowo Hydreliox, mieszanina gazów używana do głębokiego nurkowania, zawiera 49% wodoru, 50% helu i 1% tlenu. Wykazano, że Hydreliox jest niezbędny w zapobieganiu narkozie azotowej i zapobieganiu chorobie dekompresyjnej podczas nurkowania na dużych głębokościach [a]. W innych badaniach nurkowania głębokiego H2 stosowano pod ciśnieniem 20 ATM w celu zmniejszenia bradykardii i innych objawów nerwowych i psychosensomotorycznych (zespół wysokiego ciśnienia nerwowego) bez żadnych długoterminowych problemów z bezpieczeństwem. Chociaż wykryto łagodne narkotyczne działanie wodoru podczas oddychania mieszaninami wodoru, helu i tlenu pod wysokim ciśnieniem, zostało ono odwrócone po powrocie nurków do ciśnienia otoczenia.
2. Przewlekła obturacyjna choroba płuc i astma.
W 2019 r. przeprowadzono badanie, w którym zbadano skutki wdychania gazu zawierającego H2. 10 pacjentów z POChP i 10 pacjentów z astmą (w wieku 20–65 lat) zostało zrekrutowanych do udziału w tym badaniu w szpitalu Peking Union Medical College Hospital. Pacjenci z POChP byli zrekrutowani wśród osób z potwierdzonym spirometrycznie zaburzeniem wentylacyjnym płuc typu obturacyjnego. Pacjenci wdychali 2,4% H2 przez pojedynczy okres inhalacji wynoszący 45 minut. Stwierdzono, że stan zapalny u pacjentów z astmą i POChP zmniejszył się po inhalacji. Zaobserwowano zmniejszenie markerów stanu zapalnego krwi obwodowej, takich jak białko chemotaktyczne monocytów MCP-1, poziom Il-4 i 6 zarówno u chorych na POChP, jak i na astmę, poziom Il-8 zmniejszył się tylko w grupie pacjentów z astmą w porównaniu z danymi uzyskanymi sprzed inhalacji. W przypadku CD40L w grupie chorych z POChP poziom wzrósł w badaniu EDC (kondensatu powietrza wydychanego) po inhalacji.
[e] W 2021 r. w Chinach przeprowadzono badanie kliniczne prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane w 10 ośrodkach. Uczestniczyło w nim 108 pacjentów z ostrym zaostrzeniem POChP otrzymujących terapię H2: O2 lub O2. Celem było zbadanie, czy podawanie mieszaniny wodoru i tlenu było lepsze od tlenu w łagodzeniu objawów. Stwierdzono większą poprawę objawów w grupie H2: O2 ze znaczącą zmianą w stosunku do wartości wyjściowej w skali BCSS (skala ocenia nasilenie kaszlu, duszności, ilości odkrztuszanej plwociny) w dniu 7.
3. Zwężenie tchawicy [o]
W badaniu klinicznym z 2018 r. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo oddychania H2 u pacjentów z ostrym ciężkim zwężeniem tchawicy. Trzydziestu pięciu pacjentów zostało zrekrutowanych do tego prospektywnego badania. Pacjentom podawano powietrze, mieszaninę gazów H2: O2 (2:1) i tlen w 4 kolejnych etapach: powietrze przez 15 min, H2: O2 (6 L na minutę) przez 15 min, tlen (3 L na minutę) przez 15 min i H2: O2 przez 120 min. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wysiłek wdechowy oceniany za pomocą elektromiografii przeponowej (EMGdi); drugorzędowymi punktami końcowymi były ciśnienie przezprzeponowe (Pdi), wynik Borga, parametry życiowe i oscylometria impulsowa (IOS). Wszystkie zmierzone parametry punktu końcowego z wyjątkiem parametrów życiowych uległy poprawie po inhalacji H2.
4. COVID-19
Inhalacja H2 została również przetestowana u pacjentów zakażonych COVID-19 w leczeniu objawów ze strony układu oddechowego. Podczas zakażenia wirusem SARS-CoV-2 dochodzi do masowego i nagłego uwolnienia cytokin (głównie interleukin, IL-6, IL-8 i IL-10) wtórnego do zespołu aktywacji makrofagów, głównie na poziomie płucnym. Ta burza cytokinowa prowadzi do niekontrolowanego napływu i aktywacji komórek wielojądrzastych i makrofagów z nadprodukcją wolnych rodników pochodzenia tlenowego. Reaktywne formy uszkadzają błonę pęcherzyków włosowatych początkowo z nadmierną przepuszczalnością, a wtórnie ze zwłóknieniem i proliferacją fibroblastów. Istnieje wiele teoretycznych, przedklinicznych i klinicznych argumentów sugerujących, że podawanie wodoru cząsteczkowego (H2) może, dzięki pierwotnemu działaniu przeciwzapalnemu H2, pomóc uniknąć burzy cytokinowej. Argumenty te uzasadniały rozpoczęcie badań klinicznych proponujących inhalację H2 (francuskie Ministerstwo Zdrowia (ANSM) zaakceptowało protokół przewidujący wdychanie H2 u pacjentów z COVID-19 od początku tlenoterapii).
Rozkwit terapii H2 nastąpił wraz z pandemią choroby koronawirusowej w 2019 r. i rozprzestrzenił się na całym świecie.
Pionierskie badanie kliniczne przeprowadzone na 100 pacjentach w siedmiu różnych chińskich szpitalach wykazało wyłącznie pozytywne wyniki ciągłego wdychania mieszaniny gazów H2: O2 2:1 (3 l/min) we wszystkich parametrach punktu końcowego, w porównaniu ze standardowym leczeniem tlenem. Pierwszorzędowym punktem końcowym było nasilenie choroby, a drugorzędowymi punktami końcowymi były: duszność, kaszel, ból w klatce piersiowej i saturacja tlenem, a wszystkie uległy znacznej poprawie już po dwóch dniach leczenia w porównaniu z grupą kontrolną. Przedstawione wyniki doprowadziły do włączenia tego specyficznego leczenia (inhalacja H2: O2 2:1) do wytycznych (wydanie 7) przez Chińską Narodową Komisję Zdrowia, obok standardowej tlenoterapii.
W badaniu opublikowanym w 2022 roku zbadano zastosowanie terapii H2 w rehabilitacji 50 pacjentów z ciężkim stanem po przebytym COVID-19. Stwierdzono znaczną poprawę w teście 6-minutowego chodu, natężonej pojemności życiowej i objętości wydechowej przy podawaniu H2 przez drogi oddechowe. W protokole opisano inhalację domową 100% H2 przy niskim natężeniu przepływu (250 ml/min) przez 60 min dwa razy dziennie przez dwa tygodnie.
Inne retrospektywne badanie, również opublikowane w 2022 r., dotyczące dwunastu osób związanych z COVID-19 wykazało, że pacjenci, którzy byli poddawani terapii H2: O2 mieli stłumioną odpowiedź zapalną w porównaniu ze standardowym leczeniem. W przypadku grupy H2 wyniki wykazały istotny spadek odsetka neutrofili i stężenia białka C-reaktywnego. Inhalacja H2 może być korzystna dla pacjentów z COVID-19, ponieważ obniża poziomy ROS, zmniejsza opory oddechowe, zmniejsza reakcje zapalne.
5. Nowotwory płuc
[r] U 44-letniej kobiety w listopadzie 2015 r. zdiagnozowano raka płuc z licznymi przerzutami. Doustne leki celowane rozpoczęto po usunięciu przerzutów do mózgu, a większość zmian pozostawała stabilna przez 28 miesięcy. W marcu 2018 r. stwierdzono mnogie przerzuty wewnątrzczaszkowe, a także nagromadzenie płynu mózgowo-rdzeniowego w trzeciej komorze i komorach bocznych oraz przerzuty do kości, nadnerczy, wątroby. Miesiąc później rozpoczęto monoterapię wodorem w celu opanowania guza. Po 4 miesiącach rozmiar wielu guzów mózgu uległ znacznemu zmniejszeniu, a ilość płynu mózgowo- rdzeniowego w trzeciej komorze i komorach bocznych znacznie się zmniejszyła. Po 1 roku wszystkie guzy mózgu zniknęły i nie było znaczących zmian w przerzutach do wątroby i płuc. Dane te pokazują, że po niepowodzeniu standardowych metod leczenia, monoterapia wodorem spowodowała znaczną skuteczną kontrolę nowotworów (zwłaszcza tych w mózgu), a czas przeżycia uległ wydłużeniu.
Kolejne badanie kliniczne [t] wykonano z udziałem 58 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w 2020 r. Celem było wykazanie, że terapia H2 była w stanie złagodzić objawy płucne oraz działań niepożądanych leków w porównaniu do grupy kontrolnej, która nie była leczona. Dwudziestu pacjentów, którzy odmówili leczenia farmakologicznego, zostało przydzielonych po równo i losowo do terapii wyłącznie wodorowej (H2) lub grupy kontrolnej. Pozostali pacjenci na podstawie wyników mutacji genowych i testów wrażliwości na leki zostało włączonych do grup chemioterapii (10 osób), terapii celowanej (18 osób) i immunoterapii (10 osób) skojarzonych z terapią wodorem. Pacjenci zostali poddawani inhalacji wodorem przez 4-5 godzin dziennie przez 5 miesięcy lub terapię przerywano w przypadku nawrotu raka. W ciągu pierwszych 5 miesięcy leczenia częstość występowania objawów w grupie kontrolnej stopniowo wzrastała, podczas gdy w czterech grupach leczonych stopniowo się zmniejszała. Po 16 miesiącach obserwacji czas przeżycia wolny od progresji choroby w grupie kontrolnej był niższy niż w grupie leczonej wodorem w monoterapii i znacznie niższy niż w grupie skojarzonego leczenia H2 + chemioterapią, H2 + terapia celowaną, oraz H2 + immunoterapią. W grupach, w których stosowano terapię skojarzoną, większość zdarzeń niepożądanych związanych z lekami zmniejszała się stopniowo lub nawet znikała. Badanie to zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Onkologicznego Fuda Uniwersytetu w Jinan w dniu 7 grudnia 2018 r. i zostało zarejestrowane pod adresem ClinicalTrials.gov (identyfikator: NCT03818347) w dniu 28 stycznia 2019 r.
W innym badaniu wykazano korzyści leczenia H2 u 42 pacjentów z rakiem płuca leczonych niwolumabem. Obserwowano znacznie dłuższy czas przeżycia w przypadku leczenia skojarzonego z terapią H2 w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie niwolumabem. Zasugerowano, że te dwa środki terapeutyczne mogą wykazywać efekty synergistyczne jako aktywatory mitochondriów.
Podsumowanie
Wdychanie gazowego wodoru jest prostą metodą terapeutyczną. Gazowy wodór nie stwarza ryzyka wybuchu w powietrzu i w czystym tlenie, gdy występuje w stężeniach < 4%, jednak bezpieczeństwo może stanowić problem, a stężenie H2 powinno być monitorowane i utrzymywane za pomocą zatwierdzonego i dostępnego w handlu narzędzia. Istnieje jednak wiele obiecujących wyników badań, które niosą nadzieję na poprawę skuteczności leczenia wielu jednostek chorobowych w sposób nie przynoszący równie licznych skutków ubocznych.
Bibliografia:
, , , , , Oxidative Stress and Pathways of Molecular Hydrogen Effects in Medicine pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32954996/
, , Molecular Hydrogen Therapy-A Review on Clinical Studies and Outcomes – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38067515/
Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007;13:688–694. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17486089/
[a] Yan Tian, Yafang Zhang, Yu Wang, Yunxi Chen, Weiping Fan, Jianjun Zhou, Jing Qiao, Youzhen Wei- Hydrogen, a Novel Therapeutic Molecule, Regulates Oxidative Stress, Inflammation, and Apoptosis pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8721893/
, , , , , , Hydrogen gas (XEN) inhalation ameliorates airway inflammation in asthma and COPD patients pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32407476/
[e] A Therapy for Improving Symptoms in Patients With Acute Exacerbations of COPD by Hydrogen-Oxygen Generator With Neburlizer.
clinicaltrials.gov/study/NCT04000451
[o] Zi-Qing Zhou, Chang-Hao Zhong; Zhu-Quan Su; Xiao-Ying Li; Yu Chen; Xiao-Bo Chen; Chun-Li Tang; Lu-Qian Zhou; Shi-Yue Li- Breathing Hydrogen-Oxygen Mixture Decreases Inspiratory Effort in Patients with Tracheal Stenosis karger.com/res/article-abstract/97/1/42/290773/Breathing-Hydrogen-Oxygen-Mixture-Decreases?redirectedFrom=fulltext
[r] , , , , Brain Metastases Completely Disappear in Non-Small Cell Lung Cancer Using Hydrogen Gas Inhalation: A Case Report
, , , , , Hydrogen therapy can be used to control tumor progression and alleviate the adverse events of medications in patients with advanced non-small cell lung cancerpubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32541132/
Evaluation of the Daily Intake of 0.5 L of Water Saturated With Molecular Hydrogen for 21 Days in COVID-19 Patients Treated in Ambulatory Care (HYDRO COVID)
clinicaltrials.gov/study/NCT04716985
Hydrogen Therapy in Patients With Moderate Covid-19 (H2Covid)
clinicaltrials.gov/study/NCT04633980
Garth L. Nicolson, Gonzalo Ferreira de Mattos, Robert Settineri, Carlos Costa, Rita Ellithorpe, Steven Rosenblatt, James La Valle, Antonio Jimenez, Shigeo Ohta- Clinical Effects of Hydrogen Administration: From Animal and Human Diseases to Exercise Medicine www.scirp.org/journal/PaperInformation?paperID=62945
