Taka toksyczność, której nie przewidziano w badaniach przedklinicznych ze względu na różnice gatunkowe między ludźmi a zwierzętami wykorzystywanymi do przedklinicznych testów bezpieczeństwa, zaobserwowano w przypadku leków zawierających nienaturalnie zmodyfikowane nukleozydy. Kliniczne działania niepożądane obejmowały miopatię (spowodowaną toksycznością mitochondrialną), kwasicę mleczanową, zapalenie trzustki, lipodystrofię, stłuszczenie wątroby i uszkodzenie nerwów; niektóre były śmiertelne.
Rzeczywiście, przedklinicznie opisano pewną toksyczność mRNA wraz z ograniczonymi zdarzeniami niepożądanymi u ludzi. Toksyczność wątroby obserwowano w badaniach przedklinicznych z jednym potencjalnym środkiem terapeutycznym mRNA dostarczanym w nanocząstkach lipidowych w zespole Criglera-Najjara, wybranym jako cel „najniżej wiszącego owocu”, ponieważ potrzebne były bardzo niskie dawki białka. Były na tyle poważne, że najwyraźniej wstrzymały pracę z tym konkretnym bytem, a przynajmniej tym sformułowaniem [ 59 ]. Uważano, że formuła mRNA może odgrywać rolę w toksyczności [ 60] i zastosowano dawki powtarzane. Niemniej jednak ta obserwowana toksyczność może być również niepokojąca w przypadku szczepionek, ponieważ nawet żywe replikujące się wirusy i szczepionki z wektorami wirusowymi (które są generalnie bardziej immunogenne niż szczepionki podjednostkowe) wymagają ponownego podania. Ponadto wydaje się, że większość szczepionek mRNA w badaniach klinicznych wymaga preparatu. Szczepionki mRNA w badaniach klinicznych przeciwko chorobom zakaźnym tej samej firmy są opisane jako składające się z nanocząstek lipidowych, ale nie wiadomo publicznie, czy są to te same formulacje, co te stosowane w badaniu Crigler-Najjar.
Samoograniczające się miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane (AE) obserwowane w badaniach klinicznych na ludziach dotyczących szczepionki mRNA przeciwko wściekliźnie, chociaż podsumowane jako nadal wskazujące, że szczepionka jest ogólnie bezpieczna (opisane poniżej w części dotyczącej badań klinicznych), mogą również odzwierciedlać zapalny charakter mRNA [ 55 ]. Wyniki te podkreślają potencjalne negatywne skutki toksyczności zapalnej aktywności szczepionek mRNA, niekorzystnych skutków, których nie obserwowano do tego stopnia w przypadku plazmidowego DNA. Należy również zauważyć, że w przypadku dostarczania przeciwciał monoklonalnych [ 61] (czy to w zapobieganiu, czy w leczeniu chorób zakaźnych w innych zastosowaniach terapeutycznych), prawdopodobnie wymagałoby to ponownego podania mRNA, co mogłoby nie tylko zwiększyć potencjał toksyczności, ale może również mieć wpływ na siłę działania z powodu wpływu mRNA na zmniejszenie translacji itp. poprzez inne skutki zapalne.
W związku z tym nadal może trwać praca nad znalezieniem najlepszej równowagi między stanem zapalnym a wszelkimi szkodliwymi działaniami toksycznymi poprzez wykorzystanie adiuwantowego działania mRNA przy jednoczesnym ograniczaniu lub tłumieniu nieodłącznych toksyczności szczepionek i immunoterapeutów. Będzie to obejmować optymalizację podstawień nukleozydów, zaprojektowanie innych elementów konstruktu mRNA, wszelkich zawartych immunostymulantów i / lub specyficznych preparatów, urządzeń do dostarczania i dróg podawania. Mechanizmy zapalenia mRNA, które są istotne dla ich potencjalnej skuteczności i bezpieczeństwa jako szczepionek, są również omówione w innym miejscu [ 34 ], gdzie trafnie określa się je jako „yin i yang wrodzonej odporności”.
