Stres oksydacyjny i terapia antyoksydacyjna w mukowiscydozie.
Terapia wodorem molekularnym może okazać spektakularne wyniki poprawiające jakość życia chorych.
Mukowiscydoza jest śmiertelną chorobą autosomalną recesywną spowodowaną defektem genu regulatora przewodnictwa przezbłonowego, który odgrywa kluczową rolę w homeostazie komórki. Dysfunkcjonalny transbłonowy regulator przewodnictwa w mukowiscydozie zaburza wypływ anionów komórkowych, takich jak chlorek i wodorowęglan, a także innych substancji rozpuszczonych, takich jak zredukowany glutation. Wada ta powoduje zwiększoną lepkość wydzieliny wraz z innymi defektami metabolicznymi nabłonka, które ostatecznie sprzyjają niedrożności i zwłóknieniu narządów. Głównymi konsekwencjami klinicznymi tych patogenetycznych zdarzeń są nawracające infekcje płuc i dysfunkcja układu oddechowego, a następnie niewydolność trzustki i wątroby, cukrzyca, niedożywienie białkowo-energetyczne itp. Ta złożona choroba współistniejąca jest związana z rozległym uszkodzeniem różnych celów biomolekularnych przez reaktywne formy tlenu, co jest biochemiczną cechą stresu oksydacyjnego. Te zmiany biologiczne są szczególnie wyraźne w płucach, w których zakres markerów oksydacyjnych jest podobny do markerów stanu zapalnego między zdarzeniami przewlekłymi a ostrymi zaostrzeniami w miarę postępu choroby.
Wydaje się, że obecność wadliwego CFTR powoduje zaburzenia równowagi redoks w komórkach nabłonka i płynach pozakomórkowych oraz powoduje nieprawidłowe wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS). Konstytutywny defekt metabolizmu GSH wraz ze zmniejszonym przyjmowaniem i wchłanianiem rozpuszczalnych w tłuszczach witamin antyoksydacyjnych (witaminy E i karotenoidów) może przyczyniać się do nieprawidłowej ochrony antyoksydacyjnej, która, jak się uważa, zaostrza wskaźniki stresu oksydacyjnego wraz z progresją stanu klinicznego. Rozwój zmian zapalnych i zwyrodnieniowych w tkankach docelowych, takich jak płuca, trzustka i wątroba, dodatkowo nasila przejście od normalnego do nieprawidłowego przepływu ROS w kilku narządach, prowadząc w ten sposób do rozwoju ogólnoustrojowego stresu oksydacyjnego. Jest to cecha przewlekle zwyrodnieniowa wspólna dla innych i ciężkich chorób zapalnych, takich jak przewlekła choroba nerek i niektóre zespoły autoimmunologiczne (przegląd w , która może łączyć się z dalszymi mechanizmami pogarszającymi rokowanie tej odziedziczonej choroby.
Biorąc pod uwagę te aspekty, zakłada się, że pacjent z mukowiscydozą ma większe zapotrzebowanie na antyoksydanty. To dostarczyło uzasadnienia dla systematycznych badań poziomu antyoksydantów we krwi i docelowych tkankach pacjentów z mukowiscydozą, głównie w nabłonku i płynach wyściółkowych dróg oddechowych, oraz zaplanowaniu interwencji antyoksydacyjnych, które mogłyby uratować określone defekty u tych pacjentów. Należą do nich również stosowanie środków przeciwzapalnych i preparatów odżywczych, które w wyniku bezpośredniego lub pośredniego działania mogą wywoływać „działanie przeciwutleniające”, czyli obniżanie wskaźników stresu oksydacyjnego.
Pomimo wielu obiecujących obserwacji in vitro i przedklinicznych, przeciwutleniacze stosowane jako suplementy doustne lub bezpośrednio podawane do dróg oddechowych mukowiscydozy nie dostarczyły przekonujących dowodów na poziomie klinicznym.
Dowody potwierdzające występowanie stresu oksydacyjnego w mukowiscydozie są już znane i obszerne . Jak wskazano powyżej, związane z mukowiscydozą defekty nabłonka płuc i utrzymująca się aktywacja PMN przez nawracające infekcje stwarzają warunki do nieprawidłowego przepływu reaktywnych form tlenu (ROS) w płucach z mukowiscydozą ( rys. 1 ) między zdarzeniami ostrego i przewlekłego zapalenia . Nieprawidłowości markerów aktywności ROS i stanu zapalnego są najbardziej widoczne w ostrych zaostrzeniach układu oddechowego i wykazują poprawę przy intensywnym leczeniu infekcji . Fakt, że nawroty lub skuteczna terapia infekcji nie normalizują tych markerów, wskazuje na obecność przewlekłego zespołu zapalnego, który jest nieodłączną częścią wady mukowiscydozy. W tym kontekście RFT mogą tracić swoją fizjologiczną rolę w zabijaniu patogenów, stając się efektorami toksycznymi odpowiedzialnymi za uszkodzenie nabłonka płuc oraz innych składników miąższu płuc i płynów wyścielających. Co ważne, ROS mogą modyfikować homeostazę tiolową płynów pozakomórkowych i nabłonka oraz promować aktywację szlaków sygnałowych MAPK , które regulują transkrypcję genów prozapalnych zależną od NFkβ i niezależną od NFkβ oraz inne efekty molekularne związane z brak równowagi immuno-zapalnej obserwowany w płucu mukowiscydozy.
Źródło: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443911002973
